شیمی اندوسیتیک راه جدیدی برای عبور داروهای سنگین سرطانی از غشای سلولی باز کرد

شیمی اندوسیتیک راه جدیدی برای عبور داروهای سنگین سرطانی از غشای سلولی باز کرد, پژوهشگران دانشگاههای دوک، تگزاس و آرکانزاس با بهرهگیری از پروتئین، روشی نوین برای افزایش اثربخشی داروهای PROTAC تا ۲۲ برابر کشف کردهاند. این پیشرفت در نشریه معتبر منتشر شده و میتواند مانع اصلی ورود داروهای بزرگ مولکولی به درون سلول را برطرف سازد. مکانیزم شیمی دارویی اندوسیتیک (CEMC) چگونه کار میکند؟

رویکرد تازه مبتنی بر فرآیند طبیعی اندوسیتوز است؛ فرایندی که در آن سلولها مولکولها را بهصورت فعال میبلعد. برخلاف روشهای رایج که بر انتشار غیرفعال از طریق غشای سلولی تمرکز دارند، این تکنولوژی از گیرندههای سطح سلولی مانند برای تسهیل ورود فعال دارو استفاده میکند. پروتئین در بافتهای متنوعی از جمله روده، پوست، ریه، چشم و برخی نواحی مغز وجود دارد.

محققان معتقدند این مسیر میتواند طراحی طیف وسیعی از داروهای بزرگ و پیچیده را که پیش از این غیرقابلتحویل به نظر میرسیدند، ممکن سازد. شکستن قانون ۵ در طراحی دارو در داروسازی سنتی، قانون ۵ پیشبینی میکند که ترکیبات با وزن مولکولی بیش از ۵۰۰ دالتون نمیتوانند بهراحتی وارد سلول شوند.

با این حال، داروهای PROTAC که وزن مولکولی آنها حتی فراتر از ۱۰۰۰ دالتون است، با واسطه با موفقیت درون سلولی شدند، پایداری خود را حفظ کردند و اثربخشی قابلتوجهی نشان دادند. دکتر هونگ یو لی از دانشگاه تگزاس بیان میکند این یافتن کاملاً غیرمنتظره بود. دههها تصور میشد مولکولهای با این ابعاد قادر به عبور از غشای سلولی نیستند، زیرا ورود اندوسیتیک ترکیبات شیمیایی ناشناخته بود.

ما با تلفیق شیمی و زیستشناسی، را بهعنوان کانال ورود شناسایی و داروها را برای تعامل بهینه با این پروتئین اصلاح کردیم. افزایش اثربخشی و کاهش مقاومت دارویی برخلاف داروهای معمول که تنها فعالیت یک پروتئین را بازدارند، PROTACها قادرند کل پروتئین مقصد را تخریب کنند. این ویژگی نه تنها قدرت درمانی را بالا میبرد، بلکه احتمال بروز مقاومت دارویی را نیز کاهش میدهد.

در نتایج حاصل از آزمایشهای موش، رشد تومورها بهشکل معناداری مهار شد بدون اینکه حلالیت یا پایداری دارو تحت تأثیر قرار گیرد. افاق بالینی و کاربردهای آینده در حال حاضر هشت داروی PROTAC در مراحل مختلف کارآزماییهای بالینی قرار دارند که یکی از آنها برای درمان اولیه سرطان سینه در فاز سه تست میشود.

محققان امیدوارند این کشف، بهینهسازی طیف وسیعی از داروهای ماکرومولکولی را تسهیل کند و درهای جدیدی برای درمانهای موثرتر نه تنها در سرطان، بلکه در بیماریهای عصبی-تکاملی مانند پارکینسون نیز گشوده شود. این تحقیق با حمایت موسسه ملی سلامت آمریکا، دانشگاههای دوک و تگزاس، و موسسات تحقیقاتی ایالتی آرکانزاس و تگزاس انجام پذیرفته است.